Lesenswertes

Suizidalität in der Onkologie - Landesärztekammer Hessen
  Hessisches Ärzteblatt
(April 2020)
Hier ist der Link zum erschienen Artikel :
https://www.laekh.de/heftarchiv/ausgabe/artikel/2020/april-2020/suizidalitaet-in-der-onkologie


Zeitungsartikel aus "Die Zeit" - "Kein Gefühl, nirgends"
  Nach neuesten Erkenntnissen der Forschung ca 10% der westeuropäischen Bevölkerung kennt kein Gefühl. Diese Störung oder Entwicklungsstörung - Alexithymie genannt - macht das Leben beschwerlich und vor allem führt zu tiefen Missverständnissen in Beziehungen.
Mehr dazu in einem in der Wochenzeitung "Die Zeit" erschienen Artikel unter:
http://www.zeit.de/zeit-wissen/2006/02/Gefuehllose

Zeitungsartikel aus "Die Zeit" - "Der Briefkastenbomber"
  Die Bedeutung der frühkindlichen und familiären Erfahrung - vor allem bei emotionaler Entbehrung und Vernachläßigung - wurde am Beispiel eines Mannes aus Berlin angesichts einer Gerichtsverhandlung wegen eines versuchten Mordes unteruscht.
Der in der Wochenzeitung "Die Zeit" erschienen Artikel durchleuchtet viele Aspekte der fehlenden emotionalen gewährenden Atmosphäre, die das spätere Leben solcher Menschen beeinflussen.

Mehr zu dem Bombenlegerprozeß unter:
http://www.zeit.de/2010/05/DOS-Familie

Hessisches Ärzteblatt, April 2010
 
Frühe Bindungserfahrung beeinflusst Genaktivität

Weitreichende Folgen frühkindlicher Traumatisierung - - - - - - - -- - - - - - - - - -von Jürgen Wettig

Einführung

Die Diskussion darüber, ob die Entwicklung des Menschen mehr durch Anlagen oder Umwelt determiniert ist, hat eine lange Geschichte.
Heute gilt die Auffassung, dass sich beide Faktoren multiplizieren. Insbesondere die Gehirnarchitektur folgt einem genetisch angelegten Bauplan, der durch frühe Erfahrung und Lerneffekte stark modifizierbar ist. So erhält jeder von uns erst durch seine individuelle Biographie sein ganz persönliches neuronales Netzwerk. In den ersten Lebensjahren ist der wichtigste Input dafür die Bindungsqualität zwischen Mutter und Kind. Dieses prägende Beziehungsmuster stellt ein starkes Umgebungssignal dar, das in der Lage ist, die Gene des Kindes nachhaltig zu beeinflussen. Dabei wird nicht die DNS-Sequenz selbst verändert, sondern ihre „Verpackung“. Man weiß, dass traumatisierte Kinder stressbedingt einen erhöhten Cortisolspiegel aufweisen, der auch im Erwachsenenalter fortbesteht. Cortisol wird normalerweise immer dann ausgeschüttet, wenn wir durch äußere Einflüsse in Alarm versetzt oder im weitesten Sinne zu Kampf oder Flucht gezwungen werden. Diese Reaktion dauert Sekunden bis Minuten, dann kommt es in der Regel wieder zur Entspannung. Wirkt Cortisol hingegen über sehr lange Zeit auf den Organismus ein, so kommt es zur Schädigung von Nervenzellen, Gefäßen und des gesamten Stoffwechsels. Aufgrund genetischer Veränderungen entwickeln sich zudem in wichtigen Hirnzentren zu wenig Cortisolrezeptoren. So kann das zirkulierende Stresshormon weder beim Kind noch später beim Erwachsenen adäquat aufgefangen werden. Der Organismus steht psychisch und physisch lebenslang „unter Strom“. Daraus entwickeln sich ernste Erkrankungen wie Süchte, Depressionen und Persönlichkeitsstörungen.
Das Forschungsgebiet der Epigenetik führt die Genetik und ihre endgültige Ausprägung durch die Lebensumstände und Umwelt zusammen.
Nachfolgend werden epigenetische Erkenntnisse mit der Bindungstheorie in Beziehung gesetzt. Im Fokus steht dabei das traumatisierte Kind und seine psychische Entwicklung, denn es erleidet tatsächlich „den Faustschlag auf die Gene“.


2. Genetische Grundlagen
2.1 Der Gentext und seine Lesart

Der Mensch unterscheidet sich von seinem nächsten Verwandten, dem Zwergschimpansen, gerade nur in zwei Prozent der Erbanlagen. Seit ca. 100.000 Jahren hat sich an dieser Differenz und damit an unserer genetischen Ausstattung nichts mehr verändert. Wir wissen auch, dass alle Menschen auf der Erde, egal ob Eskimo, Indianer oder Frankfurter Börsenmakler, zu 99,7 Prozent identische Gene besitzen. Warum sind wir dennoch so verschieden?
Zwar ist der eigentliche Gentext (DNA-Sequenz) nahezu identisch, jedoch sind nie alle Gene im Zellkern gleichzeitig aktiv. Hier besteht eine erhebliche Variationsbreite von Zelle zu Zelle, Organ zu Organ, Mensch zu Mensch. Richtungsweisend sind Umgebungseinflüsse, die viele Gene von einem aktiven in einen inaktiven Zustand oder umgekehrt „switchen“ können. Manche Erbanlagen erfüllen normalerweise nur für kurze Zeit, während der von der Zeugung bis zum Tod dauernden Entwicklung eines Organismus, ihre Aufgabe und verstummen dann. Es sei denn, sie werden, z.B. durch Toxine, wieder aufgeschreckt. So kann ein Tumor entstehen.
Der stetige, von Umgebungseinflüssen abhängige und als Genregulation bezeichnete, Wechsel zwischen Genaktivität und Genhemmung beruht darauf, dass unsere Anlagen kein autistisches Eigenleben führen.
Freilich wusste der Augustinerpater und Erbsenzüchter Gregor Johann Mendel (1822-1884) als Begründer der Erblehre davon noch nichts. Er nahm an, dass alle Merkmale eines Organismus im Rahmen eines festgelegten Erbgangs an die Nachkommen weitergegeben werden. Heute wissen wir, dass innerhalb einer Zelle nur ein Teil der Gene permanent aktiv ist. Diese „housekeeping genes“ sind mit der Erhaltung der Zellstruktur und basalen Energieversorgung beschäftigt. Die Aktivität der übrigen Anlagen hängt von Signalen ab, die aus der Zelle selbst, aus dem Organismus oder, und das ist wesentlich, aus der Umwelt kommen (1).
Träger der Erbinformation ist die ca. 2 m lange DNA, eine doppelsträngige, in sich gedrehte Kette, die aus Millionen Bausteinen (Nukleotiden) besteht. Sog. Histone sind Trägerproteine, die der DNA gleich-sam als „Kabeltrommel“ zur Aufwicklung dienen und selbst keine Erbinformation tragen. Als Chromatin bezeichnet man die perlschnurartige Reihe von Histonproteinen mit dem sie umgebenden DNA-Faden. Das kleinste Element des Chromatins, also ein Histonprotein mit DNA-Umwicklung heißt Nucleosom. Auf dieser Ebene, vergleichbar mit einer „Mikro-Garnrolle“ greifen epigenetische Mechanismen, entweder am Histon oder am DNA-Molekül selbst (6,10). Im Zellkern liegt das Chromatin, verteilt auf getrennte Portionen, die Chromosomen, in aufgerollter und verknäulter Form vor. Nur entlang der DNA-Kette befinden sich die eigentlichen Erbanlagen. Sie bilden sich phasenweise auf kürzeren Abschnitten, den sog. Gen-Sequenzen, ab, während der größere Teil der DNA aus stummen „Nonsens-Nukleotiden“ besteht. In direkter Nähe, vor jeder Gen-Sequenz, liegt eine wichtige Schaltstelle, die als Promotor-Sequenz bezeichnet wird. Erst wenn diese Promotor-Sequenz durch ei-nen Transkriptionsfaktor kontaktiert wird, dann kann das nachfolgende, auf dem DNA-Faden lokalisierte Gen im Zellkern angeschaltet und abgelesen werden. Die Promotor-Sequenzen tragen selbst keine Erbinformation, kontrollieren aber die Aktivität des ihnen zugeordneten Genes (10).
Der Transkriptionsfaktor als biologischer Vermittler kann durch Signale aus dem Körperinneren (z.B. bei Organinsuffizienz) oder aus der Umwelt (z.B. der Bindungserfahrung) getriggert werden. Er bindet an der Promotor-Sequenz und ermöglicht das Ablesen des Gentextes, die Transkription. Sodann ist das Gen aktiviert und regt die Synthese eines Proteins an. Ist der Ablesevorgang blockiert, z.B. durch „Verschluss“ der Promotor-Sequenz, bleibt das Gen stumm und es erfolgt auch keine Proteinsynthese.

2.2 Proteine – Bausteine des Lebens

Ohne Proteine gibt es kein Wachstum, keinen Stoffwechsel, also kein Leben. Jedes aktivierte Gen erteilt der Zelle den Auftrag zur Herstellung eines spezifischen Eiweißkörpers, d.h. das Gen codiert für dieses Eiweiß. Obwohl in jedem Zellkern alle 25.000 Gene zur Verfügung stehen, werden aber nur solche von der Zelle abgelesen, die ihrer originären Aufgabe entsprechen.
Im Organismus finden sich Proteine u.a. in Form von Enzymen, Hormonen oder Rezeptoren. Während eine Leberzelle in der Lage ist, unzählige Enzyme zu produzieren, würde sie aber nie, so wie eine Im-munzelle, Antikörper herstellen.
Nervenzellen z.B. sind auf die Synthese und Speicherung von Botenstoffen spezialisiert. Die neuronale Vernetzung ist äußerst komplex, da eine einzige Synapse, also die Schaltstelle zweier Neurone, aufgrund unterschiedlicher Membranrezeptoren, ca. 30 verschiedene Funktionszustände auf-weisen kann. Letztlich geben Eiweißkörper allen Organzellen und Geweben ihr strukturelles Gerüst und ermöglichen ihnen den biochemischen Austausch.
Um die Erbinformation im Zellkern ablesen und in Proteine übersetzen zu können, bedient sich die Zelle bestimmter Werkzeuge (Polymerasen, Ribosomen, mRNA, tRNA). Die mRNA verlässt als Kopie eines bestimmten Gentextes den Zellkern und übermittelt die Botschaft an die Ribosomen im Zytoplasma. Dort findet dann die Proteinbiosynthese statt (1).
In der Folge geht es um die spannende Frage, welche Umgebungsfaktoren auf welche Weise in der Lage sind, Gene an- oder abzuschalten, um so, über die Proteinsynthese, die Verfassung eines Organismus nachhaltig zu beeinflussen.
Erste Ergebnisse der epigenetischen Forschung deuten daraufhin, dass einige Umgebungssignale stark genug sind, um eine bleibende epigenetische Signatur über mehrere Generationen hinweg zu erzeugen. Dazu gehören die Ernährung und frühkindliche Bindungserfahrungen (6,10,12).

3. Bindungstheorie
3.1 Urvertrauen als Basis für Beziehungsfähigkeit

In seinem grundlegenden Beitrag „The nature of the child`s tie to his mother“ (1958) führt John Bowlby aus, dass es ein biologisch angelegtes System der Bindung gibt, das für die Entwicklung der starken emotionalen Beziehung zwischen Mutter und Kind verantwortlich ist. Folgerichtig weist er darauf hin, dass die längere Entbehrung mütterlicher Zuwendung in früher Kindheit ernste und weitreichende Konsequenzen für die Persönlichkeitsentwicklung haben kann. Bowlbys Theorie wurde weltweit tausendfach empirisch belegt und gerade in den letzten Jahren wieder neurowissenschaftlich in den Blick genommen (4).
In den ersten beiden Lebensjahren existiert ein angeborenes Bindungsbedürfnis zu einer festen Bezugsperson, das immer dann aktiviert wird, wenn das Kind Schutz, Trost oder physische Nähe benötigt. Die sichere und verlässliche Zuwendung der Bezugsperson ermöglicht dem Kind ein immer stärkeres Erkundungsverhalten mit rasanten Lernerfahrungen und Zugewinn an motorischen Fähigkeiten. Die Bezugsperson dient als sichere Basis, wendet Gefahren ab und fördert Vertrauen. Fehlt diese Bastion der Zuflucht, ist die Bezugsperson nicht erreichbar oder nicht genügend feinfühlig, dann wird über Enttäuschung, Stress und negative Bindungserfahrung auch das Erkundungssystem beeinträchtigt. Die gesunde Entwicklung verzögert sich. Nach Bowlby finden Bindungserfahrungen des Säuglings, ob positiv oder negativ, ihren Niederschlag im „inneren Arbeitsmodell“. Damit bezeichnet er ein Beziehungs- und Verhaltensschema, das im unbewussten Gedächtnis des Kindes auf Lebenszeit hinterlegt ist. Es bestimmt die Beziehungsfähigkeit, das Kontaktverhalten, die Emotionsregulation und Stresstoleranz des späteren Erwachsenen. Vielen Müttern, Eltern, oder sonstigen Bezugspersonen ist nicht klar, über welches Potential und welche Verantwortung sie hier verfügen. Das Kind verinnerlicht seine frühen Bindungserfahrungen und nutzt sie als Muster für seine weitere Entwicklung, die dadurch nachhaltig beeinflusst wird (2).

3.2 Der Mensch im Kontext anderer Säugetiere

Der Mensch teilt sein Bindungsbedürfnis mit anderen sozial lebenden Tieren. Unter vielen Tiermodellen sind die Rhesusaffen am besten untersucht. Die Primaten klammern sich an eine künstliche, mit Fell bedeckte Ersatzmutter, obwohl diese kein Futter gibt. Die alternativ platzierte Drahtattrappe mit Futterspender wird stattdessen gemieden. Wachsen junge Rhesusaffen dauerhaft isoliert auf, so sind sie später unfähig zur Interaktion mit anderen Tieren. Sie beißen und schlagen sich selbst, sind aggressiv gegen andere und zeigen kein Paarungsverhalten. Jungtiere, die ohne Mutter unter Gleichaltrigen aufwachsen, sind im Spiel- und Kontaktverhalten retardiert. Männliche Primaten, die in Peers und ohne Mutter aufwachsen, sind späterimpulsiver, aggressiver und trinken, bei entsprechendem Angebot, mehr Alkohol. Weibliche Affen, die nur mit Peers aufwachsen, vernachlässigen ebenso die gegenseitige Körperpflege wie auch ihre Jungen oder misshandeln sie sogar. Die Kontrollgruppe bildeten jeweils Rhesusaffenbabys, die adäquate Versorgung durch ihre Mutter erfuhren und sich regelrecht entwickelten (3).
Trennt man während der ersten drei Lebenswochen junge Ratten täglich für 15 Minuten von ihren Müttern, führt dies zur verzögerten Gehirnreifung und Störung der basalen Kortisolregulation. Kortisol wird als Antwort des Organismus auf Stress vermehrt ausgeschüttet und schädigt im Fall dauerhafter Einwirkung die Nervenzellen. Der definierte Angstreiz, durch wiederholte Trennung der Jungen vom Muttertier, führt bei den heranwachsenden Ratten später in fremder Umgebung zu motorischer Unruhe und völliger Desorientiertheit. Ihre Gehirne weisen Störungen in der synaptischen Verschaltung der Neuronen auf. Betroffen sind vor allem Strukturen im Limbischen System, dem Netzwerk für emotionale Steuerung (5).
Nicht zuletzt wegen ihrer ethologischen Verankerung stellt die Bindungstheorie eine der wichtigsten Grundlagen moderner Entwicklungsforschung dar. Warum liegt die Übertragung dieser Tiermodelle auf den jüngsten der Primaten, den Menschen, nahe? Zunächst ist die Funktionsweise der Neuronen und ihrer Synapsen bei Säugern weitgehend identisch und auch die Grundstruktur ihres Gehirns weist keine großen Unterschiede auf. Zwar unterscheiden sich Mensch und Tier deutlich im Bereich der Kognition und kein Tier wird ein „inneres Arbeitsmodell“ im Sinne Bowlbys aufbauen. Jedoch finden unsere wichtigen Bindungserfahrungen in den ersten drei Lebensjahren statt, einer Zeit höchster neuronaler Plastizität, die der Entwicklung höherer kognitiver Fähigkeiten vorausgeht. Der Vergleich des Menschen, etwa mit Rhesusaffen, ist aufgrund stark übereinstimmender basaler neurophysiologischer Reaktionsmuster berechtigt. Solche sind Herzfrequenz, Körpertemperatur, Sauerstoffverbrauch, Gewicht, Schlafrhythmus, Immunabwehr, Serumspiegel von Wachstums- und Stresshormonen, Nahrungsaufnahme, Körperhaltung und motorische Aktivität.

3.3 Die Beziehung zwischen Mutter und Kind

Mit der „Fremden Situation“ steht ein standardisiertes Untersuchungsverfahren zur Erfassung der Bindungsqualität beim Menschen zur Verfügung (12). Die von Mary Ainsworth 1965 entwickelte und weltweit anerkannte Methode entspricht einer Verhaltensbeobachtung von ein- bis zweijährigen Kindern in einer Wartezimmersituation. Die Mutter verlässt zweimal in kurzen Abständen den Raum und wird von einer fremden Person alternierend abgelöst. Zur Beurteilung des Bindungsmusters sind die Momente wichtig, in denen sich die Mutter nach der Trennung wieder mit dem Kind vereint. Im Falle der sicheren Bindung zeigen die Kinder zunächst ihren Kummer, sind aber nach Rückkehr der Mutter erlöst, suchen Kontakt zu ihr und wenden sich dann entspannt den Spielsachen zu. Bei unsicher-vermeidender Bindung zeigen die Kinder bei Rückkehr der Mutter kaum Emotionen. Sie suchen auch keine Nähe und beschäftigen sich nur mit dem Spielzeug. Die unsicher-ambivalente Bindung lässt sich daran erkennen, dass die Kinder extrem leiden, wenn die Mutter geht. Kommt sie zurück, dann reagieren diese Kinder auffällig ambivalent: Sie suchen die Nähe der Mutter und wehren sie dann gleich wieder durch heftiges Schreien und Überstrecken ab. Sie lassen sich durch Zuwendung nicht beruhigen(4).
Wie kommt es zu diesen unsicheren Bindungsstilen?
Dazu hat die Bindungsforschung international eine Fülle von Beobachtungsmaterial und Längsschnittstudien vorgelegt, die übereinstimmend zu folgenden Ergebnissen kommen: Die primären Bezugspersonen, meistens die Mütter, unsicher gebundener Kinder sind wenig einfühlsam und reagieren verzögert auf kindliche Bedürfnisse. Sie weisen ihr Kind oft zurück. Sie ignorieren seine Aktivitäten oder unterbrechen sie unangemessen und willkürlich. Sie stellen eigene Interessen über die des Kindes und sind in der Beziehung inkonsistent und unberechenbar (4,5,12).
Eine Hauptursache dafür sind die Bindungserfahrungen, die eine Mutter früher mit ihrer eigenen Bezugsperson gemacht hat. Das „innere Arbeitsmodell“ wirkt transgenerational. So erklären sich typische Verhaltensmuster, die sich in Familien beständig „fortpflanzen“ (Sucht, Gewalt, Be-ziehungskonflikte, fehlende Antizipation, Vermeidung u.a.).
Kinder psychisch kranker Eltern sind auch häufig unsicher gebunden. Eindeutige Daten liegen für depressive Mütter vor, die dem Kind nicht gerecht werden können, da ihre eigene Emotionsregulation defizitär ist.
Unsichere Bindungsmuster weiten sich zur Katastrophe aus, wenn Traumatisierungen in Form von Vernachlässigung, Misshandlung und sexuellem Missbrauch dem Kind das Gefühl ohnmächtiger Hilflosigkeit vermitteln. Die Folgen sind später Persönlichkeitsstörungen, Sucht, Angst und Depres-sion oder Dissozialität. Insbesondere in diesen Bereichen nähern sich Untersuchungsergebnisse bei Tier und Mensch auffällig an, so dass die Rückschlüsse aus Tiermodellen auf den Menschen berech-tigt erscheinen (5).
Zu der alten Frage, was ist angeboren und was erworben, liefert die Bindungstheorie einen wichtigen Beitrag. Sie hat einerseits das genetisch vorausbestimmte Bindungsbedürfnis und andererseits die Bedeutung der Umweltfaktoren, auf die dieses Bedürfnis trifft, herausgearbeitet und wissenschaftlich belegt.

4. Gen – Umwelt – Interaktion
4.1 Die Genschalter – Ursache und Wirkung

Heute zeichnet sich ab, dass die Art, wie wir handeln, was wir essen und wie wir leben, Einfluss auf die Regulation unserer Gene hat und einiges davon über Generationen vererbt wird. Im Jahr 2001 wurde im Rahmen des „Human Genome Project“ die Entschlüsselung der Gesamtheit aller menschlichen Gene, des „Genoms“ gefeiert. Diese Sequenzierung des menschlichen Erbgutes, die Lesbarkeit des Gentextes, tritt heute angesichts neuer Herausforderungen in den Hintergrund. Es geht um das Kontrollsystem, die Verpackung, die Schalter unserer genetischen Baupläne – viel komplexer und noch spannender als die DNA-Sequenz selbst: das Epigenom.
Umwelteinflüsse verändern das Epigenom und können zu Diabetes, Krebs, Fettsucht oder psychischen Erkrankungen führen. Umgekehrt können aber auch krankheitserzeugende Gene durch positive Umweltsignale abgeschaltet werden. Solche „Heilreize“ können Medikamente, Bewegung, Ernährungsumstellung, Psychotherapie oder menschliche Wärme sein (1,6,7).
Der gesunde, erwachsene Organismus benötigt in jeder Zelle ein typisches und notwendiges Muster aktiver und damit auch inaktiver Gene. Die Epigenetik beschäftigt sich mit den molekularen Schaltern, die dafür sorgen, dass diese Muster erhalten oder verändert werden.
Lange schien es ein Dogma der Biologie zu sein, dass nur zufällige Mutationen der DNA-Sequenz, also des Gentextes, neue Merkmale in nachfolgenden Generationen hervorbringen können. Heute wissen wir, dass die Ernährung, z.B. trächtiger Mäuse, die Gesundheit der Nachkommen beeinflusst. Das sog. Agouti-Gen verleiht Mäusen eine gelbe Farbe. Gleichzeitig sind sie fettleibig und erkranken meist an Diabetes oder Krebs. Durch Methylierung kann das krankmachende Gen ausgeschaltet werden. Solche Mäuse haben ein braunes Fell und überwiegend gesunde Nachkommen. Durch Nahrungszusätze in Form von Folsäure, Vitamin B12 oder einem Pflanzenhormon der Sojabohne wurden den trächtigen Tieren vermehrt Methylgruppen beigebracht, die am Agouti-Gen wie molekulare Schlösser wirkten (10).
Demgegenüber kann sich aber die Methylierung auch nachteilig für den Organismus auswirken. Dann nämlich, wenn Tumorsuppressorgene stillgelegt werden. Sie ist der wichtigste epigenetische Mechanismus, die Methylierung der DNA. Hervorgerufen durch Umweltfaktoren, werden durch sie Gene abgeschaltet, wird Phänotyp, Organfunktion und/oder Verhalten eines Individuums verändert.

4.2 Was lernen wir von gestressten Ratten?

Am Rattenmodell lässt sich zeigen, dass mütterliche Zuwendung epigenetische Folgen hat. Junge Ratten, die umsorgt und gehegt werden, sind ausgeglichen und sehr neugierig. Trennt man sie früh von ihren Müttern, dann reagieren die Jungtiere ängstlich, sind apathisch und stressanfällig. Ihre Stressachse, bestehend aus Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde (HHN-Achse) wird aktiviert. Die Regulation der Stressachse erfolgt im Wesentlichen über die Rückkopplung an hippocam palen Neuronen. Ein Zielort des Stresshormons Cortisol sind die Glucocorticoidrezeptoren im Hippocampus (6).
Junge Ratten, die geringer mütterlicher Pflege ausgesetzt waren, zeigten eine deutlich verminderte Dichte an Glucocorticoidrezeptoren im Hippocampus gegenüber den Tieren, die von der Mutter aufge-zogen wurden. Die gestressten Rattenbabys hatten erhöhte Cortisolspiegel, ohne, dass für Cortisol ausreichend Andockstellen bereit standen. Folglich konnte über die verminderte Rezeptordichte auch quantitativ keine exakte Rückmeldung an den Hypothalamus über die zirkulierende Cortisolmenge stattfinden und es wurde, aufgrund mütterlicher Vernachlässigung, immer mehr Cortisol ausgeschüttet. Versagen also die hippocampalen Glucocorticoidrezeptoren als Taktgeber für den Hypothalamus, dann kommt es zur Entkopplung der Stressachse mit der Folge der kaska-denförmigen Überschwemmung des Organismus mit Stresshormonen. Dieses Modell gilt auch für Primaten und ist wesentlicher Bestandteil der Pathophysiologie schwerer depressiver Störungen beim Menschen.
Was war aber im Rattenexperiment eigentlich die Ursache für die verminderte Synthese des hippocampalen Glucocorticoidrezeptors bei den vernachlässigten Jungen? Das Rezeptorgen wurde im Zellkern nicht ausreichend abgelesen und als mRNA in die Zelle kopiert (Transkription). Was verhinderte das korrekte Ablesen des Gentextes für den so wichtigen Rezeptor im Hippocampus?
Die verminderte Genexpression stand im Zusammenhang mit einer vermehrten Methylierung des Genpromotors, also der dem Glucocorticoidrezeptorgen vorgeschalteten Steuerungseinheit im DNA-Strang.
Verlaufsuntersuchungen ergaben, dass bei Rattenföten noch alle DNA-Abschnitte unmethyliert sind, aber bei Geburt die Promotorregion komplett methyliert wird. Erst durch optimale mütterliche Pflege und Zuwendung erfolgt wieder die Demethylierung, die dann bis ins Alter stabil bleibt und eine ausreichende Herstellung des Genproduktes „Glucocorticoidrezeptor“ garantiert. Nur so ist eine lebenslange Abfederung von Stressreaktionen möglich, da die Pyramidenzellen des Hippocampus mit ihrer hohen Dichte an spezifischen Rezeptoren empfindliche „Messfühler“ für zirkulierendes Cortisol sind.

4.3 Stressnarben beim Menschen nach Trauma

In diesem Zusammenhang ist eine aktuelle kanadische Studie interessant. Verglichen wurden insgesamt 36 Gehirne von Verstorbenen aus drei unterschiedlichen Gruppen: 1. Suizidopfer, die als Kind sexuell missbraucht, misshandelt oder vernachlässigt worden waren. 2. Suizidopfer ohne traumatische Kindheitserfahrungen. 3. Unfallopfer oder durch Krankheit Verstorbene. Bei allen wurden Gewebeproben aus dem Hippocampus entnommen. Dann bestimmte man darin die Dichte der Glucocorticoidrezeptoren vom Typ NR3C1. Ergebnis: Im Hippocampus der Suizidopfer mit frühun
kindlicher Traumatisierung fanden sich weit weniger der stressprotektiven Rezeptoren als in den Gewebeproben der beiden anderen Gruppen. Erwartungsgemäß zeigten die traumatisierten Suizidopfer eine vermehrte Methylierung von DNA-Sequenzen, die für den Glucocorticoidrezeptor codieren (8). Der Gentext war in wichtigen Bereichen nicht ablesbar bzw. abgeschaltet. Somit liegt nahe, dass es zu erfahrungsabhängigen epigenetischen Veränderungen nicht nur in Nagern, sondern auch im Menschen kommen kann. Dies erklärt auch, warum die ersten Lebensjahre so prägend für die Stressresistenz bis ins höhere Alter sind.
Neuere Studien an Erwachsenen mit chronisch rezidivierender Depression, die als Kind misshandelt worden waren, zeigten dauerhaft erhöhte Cortisolwerte im Liquor. Auch das hypothalamische CRH und das hypophysäre ACTH waren im Liquor erhöht. Das spricht für eine lebenslange Stressreaktion nach frühkindlicher Traumatisierung (12).
Bei Patientinnen mit Borderline-Persönlichkeitsstörung und früher Traumatisierung fand man mittels MRT ein beidseits reduziertes Hippocampusvolumen. Solche Veränderungen, die übereinstimmend bei Probanden nach sexuellem und körperlichem Missbrauch bestätigt wurden, können als Konsequenz neurotoxischer Glucocorticoideffekte interpretiert werden. Sie decken sich mit den Ergebnissen aus Tiermodellen (9).
Viele internationale Studien zeigten: Hohe Level von Cortisol bei langfristigem schwerem Stress haben Auswirkungen auf die Struktur und Funktion des Hippocampus. Der hippocampale Zelltod wird, nach heutiger Kenntnis, durch die Interaktion von Cortisol und Glutamat-Rezeptoren ausgelöst, wobei neuronale Erregung destabilisierend statt konsolidierend wirkt. Das Zellgedächtnis (LTP) versagt, die Neuroplastizität erlahmt.
Psychische Verletzungen verursachen somit tatsächlich strukturelle Verletzungen („Stressnarben“) (12).
Das Stresshormon Cortisol hemmt bei chronisch erhöhter Ausschüttung die Proteinbiosynthese und wirkt immunsuppressiv. Eine äußere Gefahr, egal ob kurzfristig für Minuten (z.B. bissiger Hund) oder langfristig über Jahre (z.B. Misshandlung) einwirkend, löst zweierlei aus: einerseits wird CRH im Hypothalamus mit der nachfolgenden Stresskaskade bis zum Cortisol abgegeben, andererseits wird blitzartig aus dem Hirnstamm Noradrenalin freigesetzt, welches das Vegetativum aufpeitscht. Parallel dazu kommt es zur Aktivierung der zugehörigen Gene, die für die Produktion der Botenstoffe sorgen. Psychischer Stress wird vom Gehirn in biologische Signale umgewandelt, z.B. sind das erregende Botenstoffe wie Noradrenalin oder Glutamat. Diese veranlassen dann die Aktivierung eines Transkriptionsfaktors (z.B. NFkB) und seine Bindung an der Promotor-Sequenz des spezifischen Gens (z.B. CRH-Gen) (1). Bleiben psychische Belastungen eines Kindes bestehen oder treten immer wieder auf (z.B. unsichere Bindung), dann folgt eine permanente Stressschleife mit morphologischen (Hippocampus) und funktionellen (präfrontaler Cortex) Defiziten bis ins Erwachsenenalter. Seelischer Stress führt dazu, dass das Gen des wichtigen Nervenwachstumsfaktors BDNF (brain derived neurotrophic factor) gedrosselt wird. Betroffen ist vor allem der Hippocampus, dessen Neuronen an ihrer synaptischen Verschaltung gehindert werden, wenn nicht genügend BDNF zur Verfügung steht. Kognitive Defizite, sprachliche Retardierung und Lernschwierigkeiten können bei diesen Kindern die Folge sein (1,12).

4.4 Schutzgene bei Menschen und Nagern

Derzeit sind ca. 500 Gene bekannt, die durch die Qualität der mütterlichen Bindung reguliert werden. Dazu gehört auch das Östrogenrezeptorgen. Wir wissen, dass gonadale Hormone wie Östrogen und Testosteron im Gehirn nicht nur Fortpflanzungsfunktionen steuern. Sie agieren auch in Gehirnregionen, die relevant für kognitive Prozesse sind, wie dem Hippocampus und dem basalen Vorderhirn. Sowohl bei Nagern wie auch beim Menschen gilt Östrogen über die gesamte Lebenszeit als neuroprotektiv und dient der Erhaltung neuronaler Plastizität. Durch Bindung des Östrogens an seinem Rezeptor wandert der aktivierte Rezeptorkomplex in den Zellkern und initiiert eine Änderung des Genexpressionsmusters der Zelle. Weiter agieren Östrogene über die Aktivierung membranständiger G-Proteine und die Modulation nachgeordneter Signaltransduktionswege im Zytoplasma.
Die hinreichende Expression des Östrogenrezeptors korreliert bei Ratten mit der Qualität der mütterlichen Pflege und führt bei den weiblichen Nachkommen wieder zu mütterlicher Zuwendung in der nächsten Generation (6). Wenn sich im Rattenmodell die Töchter so verhalten wie die Mütter, dann liegt der Vergleich zur mehrgenerationalen Weitergabe von Bindungsmustern beim Menschen sehr nahe. Dieses Phänomen ist durch viele Längsschnittstudien über Jahrzehnte hinweg immer wieder gezeigt worden.
Analog zum Östrogenrezeptor fand man, bei von der Mutter vernachlässigten weiblichen Rattenbabys, eine verminderte Oxytocin-Rezeptordichte in verschiedenen Hirnregionen.
Das Hormon Oxytocin wird im Hypothalamus gebildet und im Hypophysenhinterlappen gespeichert. Seine wehenauslösende Wirkung und die Rolle bei der Laktation sind hinreichend bekannt. Aus der tierexperimentellen Forschung und inzwischen auch durch Untersuchungen am Menschen weiß man, dass Oxytocin angst- und stressreduzierende Wirkung hat. Das Hormon ist bei sozialer Annäherung beteiligt, sowohl i.R. der Mutter-Kind-Bindung als auch bei der Paarbindung. Dabei kommt es durch befriedigende körperliche Nähe und zärtliche Berührung zu einer deutlich vermehrten Oxytocin-Ausschüttung. Mittels moderner Bildgebung (f-MRT) wurden im Bereich der Amygdala beim Menschen Oxytocin-Rezeptoren identifiziert. Diese dürften für positive soziale Wahrnehmung, Vertrauensbildung und Stressprotektion essentiell sein (11).
Die o.g. Hormonrezeptoren sind, hier beispielhaft betrachtet, wichtige Genprodukte. Die Initialzündung liegt beim jeweiligen Rezeptorgen, dessen Aktivität von zwei epigenetischen Mechanismen beeinflusst wird: Es handelt sich um die Modifikation des DNA-Stranges selbst und/oder der Histone. Diese Veränderungen bestimmen darüber, ob ein Gen abgelesen werden kann oder nicht und sind in hohem Maße abhängig von Umweltfaktoren. Durch Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung der Histone wird das Chromatin gelockert (Euchromatin), die Gene sind in diesem Bereich aktiviert.
Die Histonmodifikation ist leicht reversibel.
Die DNA-Methylierung hingegen ist, wie oben bereits beschrieben, eine stabile und langlebige Modifikation, die verhindert, dass ein Gen abgelesen wird (gene silencing). Sie bleibt nach der Zellteilung in den Tochterzellen erhalten (10).

4.5 Psychotherapie aktiviert Gene

Die Gen-Umwelt-Interaktion lässt sich auch in therapeutischer Hinsicht nachweisen. Der Transkriptionsfaktor CREB (cyclicAMP response element-binding protein) vermittelt in Neuronen u.a. die genetische Expression des Nervenwachstumsfaktors BDNF, der bei effizienter antidepressiver Behandlung signifikant ansteigt. Das gilt für die Pharmakotherapie schon länger, jetzt konnte der Effekt auch für die Psychotherapie nachgewiesen werden. BDNF ist erforderlich für neuronale Plastizität und die Regeneration synaptischer Vernetzung, die mittels funktioneller Bildgebung gut zur Darstellung kommt.
Untersucht wurden depressive Patienten, die ausschließlich interpersonelle Psychotherapie über sechs Wochen erhielten. CREB, quantitativ gemessen in T-Lymphozyten, stieg signifikant bei den Patienten an, die auf die Therapie respondierten. Damit konnte erstmals auch molekularbiologisch ein Ansprechen auf Psychotherapie nachgewiesen werden (7).

5. Zusammenfassung

Starke Umgebungssignale, wie Ernährung, Drogen, frühe Bindungserfahrungen oder Therapiemaßnahmen, können, je nach Beschaffenheit, die Genaktivität steigern, drosseln oder ganz abschalten.
Die epigenetische Forschung legt nahe, dass auf molekularbiologischer Ebene die Weichen für gesunde Entwicklung gestellt werden. Simple Methylgruppen sind in der Lage, sowohl krankheitserzeugende Gene als auch Schutzgene stillzulegen und so das Schicksal eines Organismus zu bestimmen.
Die Proteinsynthese, und somit auch die Struktur und Dichte von Membranrezeptoren, wird durch den Gentext reguliert. Frühe Bindungsdefizite und Traumatisierung zeigen sowohl in Tiermodellen, als auch beim Menschen vergleichbare Resultate: Ein dauerhaft erhöhtes Stressniveau (Cortisolspiegel) trifft auf einen Mangel an Stressrezeptoren mit der möglichen Konsequenz einer hippocampalen Volumen-minderung. Insbesondere die Entwicklung der Stress- bzw. Corticoidrezeptoren wird genetisch vermittelt und hängt vom Input einer intakten Mutter-Kind-Bindung ab.
Der Hippocampus ist ein unverzichtbares Lern- und Gedächtniszentrum.
Er weist die höchste Dichte an Corticoidrezeptoren auf und ist, zusammen mit der Amygdala, morphologisch Zielort negativer Bindungserfahrungen. Menschen mit daraus ableitbaren Persönlichkeitsstörungen (z.B. Borderline) zeigen u.a. im Bereich des Hippocampus eine reduzierte neuronale Vernetzung.
Frühkindliche Traumatisierung wirkt also aufgrund epigenetischer Mechanismen und Entkopplung der Stressachse neurotoxisch.

Literatur

Bauer J (2002) Das Gedächtnis des Körpers. 1. Eichborn, Frankfurt
Bowlby J (1995) Elternbindung und Persön2. lichkeitsentwicklung. Dexter, Heidelberg
Braun K, Bogerts B (2001) Erfahrungsgesteuer3. te neuronale Plastizität. Nervenarzt 72: 3-10Bindungsfor4. schung – Methoden und Befunde. Nervenheilkunde 26: 291-298
Egle UT, Hoffmann SO, Joraschky P (Hrsg) 5. (2005) Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung. 3. Aufl. Schattauer, Stuttgart
Frieling H, Bleich S (2009) Epigenetische Fak6. toren – Wie beeinflussen sie die Pathogenese psychischer Erkrankungen? Info Neurologie und Psychiatrie, Vol.11, Nr.5: 40-43
Koch JM et al. (2009) Changes in CREB phos7. phorylation and BDNF plasma levels during psychotherapy of depression. Psychotherapy Psychosomatic 78 (3): 187-92
Meaney M et al. (2009) Epigenetic regulation 8. of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature Neuroscience 10.1038/nn.2270
Schneider F, Fink GR (Hrsg) (2007) Funktionelle 9. MRT in Psychiatrie und Neurologie. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Tokio
Starzinski-Powitz A (2009) Die Gene sind nicht 10. alleine schuld. Forschung Frankfurt 1: 12-16
Sweatt JD (2009) Experience dependent epi 11. genetic modifications in the central nervous system. Biological Psychiatry 65 (3): 191-197
Wettig J (2008) Schicksal Kindheit. Springer, 12. Berlin, Heidelberg, New York, Tokio

Anschrift des Verfassers
Dr. med. Jürgen Wettig
Vitos Klinik Eichberg
Kloster Eberbach-Straße 4
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